Morbus Crohn – Colitis ulcerosa

Das EU-Projekt IPODD verfolgt in der CED-Forschung einen pragmatischen Ansatz und konzentriert sich auf die Endstadien von Darmerkrankungen.

Sergio Pistoi, IPODD-Informationsbeauftragter

Sergio Pistoi ist freier Wissenschaftsjournalist und Berater mit einem Doktorat in Molekularbiologie. Er arbeitet ausserdem als Kommunikationsberater und Informationsbeauftragter für Forschungsorganisationen und EU-Projekte.

IPODD - Intestinal Proteases: Opportunity for Drug Discovery

Wenn chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) Verbrecher wären, wären sie eine Terroristengruppe und keine Einzeltäter. Dutzende von prädisponierenden Genen schliessen sich mit dem Immunsystem und allerhand weiteren, unbekannten Faktoren zusammen, um CED zu verursachen. Bei diesen Krankheiten gibt es nicht einen einzelnen Faktor, der die Fäden zieht, es handelt sich vielmehr um ein vielgliedriges Ursachennetzwerk, das schlussendlich zu chronischen Entzündungen und Schäden führt.

Bei der Bekämpfung von Terroristen – menschlicher oder biologischer Art – können die Ermittler zwei Strategien verfolgen. Einerseits können sie versuchen, ein Bild der Gesamtsituation zu erhalten, indem sie Informationen über Hierarchien und Organisation sammeln. Sie müssen jedoch andererseits auch Schadensbegrenzung betreiben, indem sie die Verantwortlichen schnappen, bevor diese überhaupt erst zuschlagen können.

Das von der EU finanzierte Forschungsprojekt IPODD hat eindeutig den zweiten Weg eingeschlagen. Es interessiert sich nicht für die Entschlüsselung der Ursachen von CED, sondern konzentriert sich auf die letzten Phasen der Entzündung, die auf direkterem Wege zu gastrointestinalen Schäden führen.

Dabei geht das IPODD-Projekt ganz pragmatisch vor: Die Hemmung dieser Schritte kann den Ausbruch einer CED zwar nicht verhindern, sie schützt den Patienten jedoch vor noch schlimmeren Folgen.

Was ist IPODD

IPODD (Abkürzung für “Intestinal Proteases: Opportunity for Drug Discovery”, z. dt.: „ Intestinalen Proteasen: Chancen für die Arzneimittelforschung“) wurde im Jahr 2008 mit einer Unterstützung in Höhe von EUR 3 Millionen aus dem siebten europäischen Rahmenprogramm (FP7) lanciert und läuft bis im Juli 2011. Das Projekt vereint die Fachkenntnisse von 13 Forschungsteams aus sieben Ländern.

Das IPODD- Projekt interessiert sich dabei für Matrixmetalloproteinasen (MMP), eine Gruppe von Enzymen, die am Ende der Entzündungsentwicklung steht. Diese Moleküle verursachen zwar selbst keine Entzündungen, sind jedoch genau in der Schlussphase aktiv, die zu Darmschäden führt.

Da sie Proteine aufbrechen können (der Begriff „Proteinase“ bezeichnet Enzyme, die Proteine spalten können), sind MMP eine Art „Sprengkommando“ an der Spitze der Entzüngswelle. Sie lösen Proteine in der umliegenden Matrix (Substanz zwischen den Zellen) auf und machen so den Weg für entzündungsfördernde weisse Blutkörperchen frei und aktivieren andere Moleküle, die bei CED mitwirken, wie Zytokine, die ebenfalls entzündungsfördernd wirken.

MMP können auch die Strukturproteine, die die Magenschleimhaut zusammenhalten, angreifen und dadurch das Darmgewebe schädigen. Im Menschen sind heute ungefähr zwei Dutzend MMP bekannt.

Auf der Jagd nach CED-Proteinasen

Ein wichtiger Bestandteil des Forschungsprogramms IPODD war es, herauszufinden, welche MMP bei CED aktiv mitwirken und ihre spezifischen Aufgaben im Krankheitsverlauf zu studieren. Die Forscher verglichen die Verteilung verschiedener MMP in gesunden Därmen und in Därmen von CED-Patienten und haben die Aktivität der jeweiligen Gene in den Patienten untersucht.

All diese Studien führten zur Identifizierung von mehreren MMP, die bei CED eine Rolle spielen. Die Arbeiten ermöglichen uns zudem, ein besseres Gesamtbild über die Interaktion der Proteinasen mit den anderen Bestandteilen von Entzündungen - wie Zytokine und Wachstumsfaktoren - zu erhalten und die letzten Phasen der Krankheitsentwicklung besser zu verstehen.

Neues Ziel für Medikamente

Die IPODD-Forscher interessierten sich jedoch nicht nur für die Aufgaben der Proteinasen, sondern auch für die möglichen Strategien zur Blockierung dieser Enzyme im menschlichen Darmtrakt. Die meisten heute erhältlichen CED-Medikamente zielen auf die Unterdrückung oder Veränderung der Tätigkeiten des Immunsystems ab. Leider haben diese Behandlungen bedeutende Nebeneffekte und sind bei manchen Patienten wirkungslos. Der neue Fokus auf Proteinasen könnte Fortschritte in der Arzneimittelforschung verheissen, da die Aktivierung der MMP in fast allen Patienten beobachtet wurde.

Das IPODD-Projekt interessierte sich insbesondere für die TIMP-Moleküle (Tissue Inhibitors of MetalloProteases, z.dt. Proteinaseinhibitoren), die als natürliche MMP-Inhibitoren bekannt sind. Erste Ergebnisse haben gezeigt, dass die TIMP der Wirkung der MMP entgegenwirken und somit im CED-Labormodell Entzündungen reduzieren konnten.

Ausgehend von diesen Ergebnissen suchen die Forscher nun nach Präparaten, um die gastrointestinale Produktion der TIMP zu erhöhen. Diese Präparate oder gar die TIMP selbst, könnten zu neuen wirksamen Medikamenten in der CED-Behandlung werden.

Die Bedeutung der Mikroben

Ein anderes Hauptziel des IPODD-Teams war die Untersuchung einer weiteren Proteinasenursache: Die Billionen von Bakterien, die sich im menschlichen Darm eingenistet haben. Die Bedeutung dieser Mikroorganismen kann gar nicht genug hervorgehoben werden: Von der Abwehr von Infektionen bis hin zur Verdauung von Lebensmitteln kommt wohl keine einzige Darmfunktion ohne Darmbakterien aus.

Die IPODD-Forscher haben festgestellt, dass viele der MMP des menschlichen Darms tatsächlich von Bakterien hergestellt werden, und nicht von unserem Körper. Die Forscher haben zudem Hinweise darauf gefunden, dass diese von Bakterien geschaffenen Proteinasen zur Entwicklung von CED beitragen könnten. Diese Ergebnisse belegen, dass Darmbakterien eine Ursache von CED-Proteinasen sein könnten. Die Forscher untersuchten daraufhin diese Mikroorganismen auf natürliche MMP-Inhibitoren, die möglicherweise als Arzneimittel eingesetzt werden könnten. Wie erwartet haben sie im menschlichen Darm auch tatsächlich einige von Bakterien produzierte Inhibitoren gefunden.

Eine Möglichkeit ist nun, Darmbakterien, die diese MMP-Inhibitoren produzieren, auszuwählen oder herzustellen. Solche Stämme könnten eines Tages möglicherweise als probiotische Behandlung den Einsatz von Medikamenten ersetzen.

Proteinasen und Rückfälle

Viele Patienten wissen, dass Rezidive („Rückfälle“) bei CED oft durch stressvolle Ereignisse verursacht werden. Mehrere Studien haben diesen Zusammenhang zwischen den Nerven, dem Gehirn und dem Immunsystem im Rückfallrisiko bei chronischen Darmentzündungen bestätigt.

Stehen aber Proteinasen im Zusammenhang mit stressbedingten Rückfällen? Um eine Antwort auf diese Frage zu finden, zählte das IPODD-Projekt auch Mitglieder mit Erfahrung in der Erforschung von Nerven-Darm-Interaktionen (Neurogastroenterologie). Und die Antwort lautet: Ja. Die IPODD-Forscher fanden Hinweise darauf, dass MMP in stressbedingten Colitis-Rezidiven eine Rolle spielt. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Hemmung von Proteinasen auch die Auswirkungen von Stresssituationen auf CED-Patienten mindern und die Remissionszeit zwischen Rückfällen verlängern könnte.

Zukunftsaussichten

Das IPODD-Forschungsprojekt hat neue Perspektiven für die CED-Forschung eröffnet. Aber es wirft auch neue Fragen auf, wie dies bei Spitzenforschungsprojekten üblich ist.

Welche Aufgaben haben die Proteinasen bei den CED genau? Können wir Medikamente entwickeln, die einerseits MMP hemmen und andererseits keine inakzeptablen Nebenwirkungen haben? Werden wir die entzündungshemmenden Darmbakterien nutzen können? Ausgehend von den Ergebnissen des IPODD-Projekts werden sich hoffentlich weitere Studien mit diesen und vielen anderen Fragen auseinandersetzen.

Die IPODD-Forscher mahnen jedoch zur Vorsicht hinsichtlich der zukünftigen Anwendungen für Patienten.

„IPODD war ein Grundlagenforschungsprojekt und nur weitergehende Studien können feststellen, ob dies schlussendlich auch klinisch angewandt werden kann“, so David Grundy, Professor für Biomedizin an der Universität Sheffield, der das IPODD-Projekt koordinierte. „Aber durch unsere Erkenntnisse hat auch die Forschung in diesem Bereich Fortschritte gemacht und neue, interessante Wege aufgezeigt“.

Eine Auflistung der wissenschaftlichen Folgepublikationen ist hier erhältlich.

Sergio Pistoi ist freier Wissenschaftsjournalist und Berater mit einem Doktorat in Molekularbiologie. Er arbeitet ausserdem als Kommunikationsberater und Informationsbeauftragter für Forschungsorganisationen und EU-Projekte.

Sie ist unverzichtbar für das Überleben des Menschen – und kann gleichsam tödlich sein: Entzündung, jene fein austarierte Abwehrleistung des Körpers gegen Eindringlinge. Gegen Bakterien, Viren, Pilze. Diese Reaktion des Immunsystems ist allerdings lebensgefährlich, wenn sie chronisch wird. Dann zerstört Entzündung gesunde Organe. Immer mehr Menschen sind davon betroffen, vor allem in den Industriegesellschaften. Ein Zivilisationsphänomen.

Video von “Exzellenzcluster Entzündungsforschung”.

Eine Diskussion um Risiken von der Anti-TNF-Therapie mit Remicade®, Humira®, Cimzia® und Co. finden Sie auf der Seite von der Deutschen Crohn-/Colitis-Vereinigung (DCCV). Diese Medikamente greifen ja schon ziemlich massiv in unser Immunsystem ein. Wir Patienten stellen uns daher daher einige Fragen und eine Unsicherheit bleibt… Vorallem interesseren uns die Langzeiterfahrungen (über 5 bis 10 Jahre) und damit zusammenhängende Wirkungsverluste und/oder Nebenwirkungen (Amerikanische Arzneimittelbehörde verschärft die Warnung vor Krebs bei TNF-alpha-Blockern, via DCCV).

Aus aktuellem Anlass folgt ein Artikel von Prof. Dr. med. Frank Seibold zur Schweinegrippe und chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa). Weitere Infos findet ihr auf der offiziellen Seite zur Schweinegrippe des BAG: http://www.pandemia.ch/.

Schweinegrippe und chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Prof. Dr. med. Frank Seibold

Die Schweiz wie auch viele andere Länder weltweit sind in heller Aufregung wegen der Schweinegrippe. Täglich bekomme ich die Frage gestellt: „habe ich als Crohn- oder Colitis-Patient ein höheres Risiko an einer Schweinegrippe zu erkranken als die Normalbevölkerung“ oder „soll ich meine Medikamente pausieren bis die Schweinegrippe vorbei ist?“.

Influenza-A-Virus

Leider besteht eine deutliche Hysterie bezüglich der Schweinegrippe. Das Schweinegrippevirus ist ein neues Grippevirus. Nachdem was bisher bekannt ist, ist es sehr ansteckend, allerdings scheinen die Erkrankungsverläufe nicht so dramatisch zu sein wie es zuerst angenommen wurde. Einen 100%igen Schutz sich nicht anzustecken, gibt es leider nicht. Dennoch sind etliche Verhaltensregeln durch das Bundesamt für Gesundheit publiziert worden. Diese umfassen den Ratschlag, dass Patienten, die an Fieber erkranken, zu Hause bleiben sollen, um zu verhindern, dass weitere Personen angesteckt werden. Das gründliche Waschen von Händen, das Meiden von engen persönlichen Kontakten insbesondere zu Personen die evtl. infiziert sein können, gehören zu diesen Richtlinien.

Hausschwein

Wenn Sie dennoch an der Schweinegrippe erkranken sollten, ist es ratsam, sofern sie eine Therapie haben, die ihr Immunsystem beeinflusst, Ihren behandelnden Gastroenterologen zu informieren. Insbesondere wenn Sie an schweren Grippesymptomen leiden, ist die Information Ihres betreuenden Arztes von Wichtigkeit. Gegebenenfalls kann eine immunsuppressive Therapie – beispielsweise eine Therapie mit Azathiopin, 6-Mercaptopurin oder auch Methotrexat – für eine kurze Zeit pausiert werden, damit Sie die Grippe wieder schneller loswerden. Eine Infusion mit Infliximab (Remicade) oder Injektionen mit Adalimumab ( Humira) oder Certolizumab (Cimzia) sollte im akuten Krankheitsstadium natürlich nicht verabreicht werden. Ansonsten dürfen wir hoffen, dass möglichst bald ein geeigneter Grippeimpfstoff auf den Markt kommt. Alle Patienten die mit einem Immunsystem unterdrückenden Medikament (z.B. Imurek, Azarek, Purinetol, Methotrexat und TNF-Blocker) behandelt werden, sollten sich einer Grippeimpfung unterziehen.

Prof. Dr. med. Frank Seibold

Chefarzt Gastroenterologie
Crohn-Colitis Zentrum
Spital Netz Bern
Spital Tiefenau
Tiefenaustr. 112
3004 Bern

La grippe porcine et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

La grippe porcine et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin La Suisse, ainsi que de nombreux autres pays, est au qui-vive face à la menace de la grippe porcine. Chaque jour, on me demande: “En tant que patient de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse, est-ce que j’ai un risque plus élevé que la population normale d’attraper la maladie ? », ou : “est-ce que je dois arrêter de prendre mes médicaments jusqu’à ce que la grippe porcine soit terminée?”.

Il y a malheureusement une véritable hystérie concernant la grippe porcine. Le virus de la grippe porcine est un nouveau virus de grippe. Selon nos connaissances actuelles, bien qu’elle soit très contagieuse, la maladie ne semble pas être aussi dramatique qu’envisagé de prime abord. Il n’existe malheureusement pas un moyen de protection à 100% efficace. Pourtant, plusieurs règles de comportement ont été publiées par l’Office Fédéral de la Santé Publique, qui donne les conseils suivants: les patients ayant de la fièvre doivent rester chez eux afin d’empêcher la contamination d’autres personnes. Se laver minutieux les mains, éviter les contacts de proximité avec des personnes, particulièrement avec celles susceptibles d’être contaminées, font partie de ces directives.

Si vous deviez cependant attraper la grippe porcine et que vous soyez sous thérapie ayant une action sur le système immunitaire, il est conseillé d’en informer votre gastro-entérologue. Surtout si vous souffrez d’importants symptômes grippaux, il est essentiel d’en informer votre médecin traitant. S’il y a lieu, il faudrait arrêter pour un court laps de temps votre thérapie immunosuppressive – par exemple une thérapie à l’azathioprine, au 6-mercaptopurine ou encore au méthotrexate – pour vous débarrasser rapidement de la grippe. Une perfusion d’Infliximab (Remicade) ou des injections d’Adalimumab (Humira) ou de Certolizumab (Cimzia) ne devraient bien entendu pas être administrées dans une phase aiguë de la maladie. Sinon, il ne nous reste plus qu’à espérer qu’un vaccin antigrippal adéquat soit rapidement disponible. Tous les patients traités avec des médicaments abaissant le système immunitaire (comme par exemple l’Imurek, l’Azarek, le purinétol, le méthotrexate et les anti-TNF), devraient se faire vacciner contre la grippe.

Prof. Dr. med. Frank Seibold

http://www.pandemia.ch/

Download the factsheet (flu and “swine” flu), from EFCCA breaking news,  Swine Flu and IBD (PDF).

EFFCA breaking news nr. 4 – SPECIAL ISSUE
- FLU AND IBD -
Influenza is a viral infectious disease caused by some influenza viruses. These viruses are characterized by some surface proteins (called H and N) that distinguish the different kinds of agents. Common seasonal influenza is caused by the type A virus, with two subtypes, H1N1 and H3N2 that affect million of people every year. Recently, a new H1N1 virus has widespread in all continents determining a new pandemic influenza (known as swine flu), that resulted more contagious than seasonal flu. The WHO is monitoring the spreading of this new kind of illness and morbidity and mortality rate. Even though more contagious, mortality rate is rather low (about 0,3% in Europe), especially concerning people with severe comorbidities. Both seasonal flu and “swine” flu can have a mild severity up to lead to death. They usually cause asthenia, fever, cough, muscular and joints pain, and are often self-limiting. Some patients with cardiac or respiratory diseases may have complications of their diseases due to influenza. The best way to prevent the infection is to vaccine against the infection as well as behaving according to general hygienic rules.
A new vaccine for this new kind of influenza has been quickly developed and tested, resulting to be efficacious and safe as well as the seasonal flu vaccine. It is thus recommended to vaccine as more people as possible, in order to stop the diffusion of this new virus and to protect high risk population. Patients with IBD are strongly recommended to vaccine themselves against several infectious agents, especially when under immunosuppresant therapy, that is steroids, azathioprine and 6-mercaptopurine, cyclosporine, methotrexate and anti TNF-a agents. The medical immunosuppression increases the risk to get infections, then the patient should carefully follow everyday preventive actions. The possibility to vaccinate should be discussed carefully together with the gastroenterologist, considering individual risks and benefits. It has been reported that patients on immunosuppression may not develop an adequate immune response against the vaccine, then the eventuality to boost the vaccine effects should be considered (dosing immunoglobulines, following preventive hygienic rules, repeating vaccination if needed).
Considering the WHO recommendations, EFCCA suggests to all patients:
Vaccinate yourself. The EFCCA recommends a yearly seasonal flu vaccine. Because seasonal flu vaccine will not protect against H1N1 2009, it is appropriate to vaccinate against both viruses. The optimum time to get vaccinated against the flu is from late October to mid-November. A flu shot takes one to two weeks to be effective. You are not protected from the flu until the flu shot takes effect. For “swine” influenza you should be vaccinated twice, again after 3 weeks after first shot. All three vaccines which are approved by EMEA are acceptable for IBD patients and those who take any immunosuppressive drug. If you are on anti-TNF therapy you should got influenza vaccine shot at the middle of period between two anti-TNF therapy Take everyday preventive actions: Cover your nose and mouth with a tissue when you cough or sneeze; wash hands frequently with soap and water (take 20 seconds at least); avoid touching your eyes, nose, or mouth; avoid close contact with sick people as much as possible.
Take flu antiviral drugs if recommended by your doctor. If you get seasonal or “swine” H1N1 flu, antiviral drugs can treat the flu. Antiviral drugs are medicines (pills, liquid or an inhaled powder) that keep the viruses from reproducing in your body. Please, remember that antiviral drugs are effective in the earliest stage of the disease and that must be taken only after medical prescription.

References
http://www.emea.europa.eu/influenza/vaccines/home.htm
http://www.ccfa.org/frameviewer/?url=/media/pdf/FactSheets/flufinal.pdf
http://www.ccfa.org/frameviewer/?url=/media/pdf/FactSheets/flufinal.pdf

edited by:
Prof. Silvio Danese – Humanitas Clinical Institute Milan
In collaboration with Dr. Dusan Baraga – EFCCA Director

Ein sehr interessanter Bericht über die Firma  Mondobiotech in der Sendung Eco des Schweizer Fernsehens vom 24.02.2009. Ich werde mal nachfragen, ob auch in Richtung chronisch entzündliche Darmerkrankungen gesucht wird. Diese gehören ja (noch) auch zu den seltenen Krankheiten (Rare Diseases, siehe auch Rare Disease Day).

Auf meine Anfrage bei Mondobiotech habe ich eine schnelle Antwort erhalten, vielen Dank! Hier ein Auszug der Antwort von Lorenzo Lorenzoni (Chief Business Development):

“Die von Ihnen genannten entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind uns bekannt, obwohl sie gemäss “orpha.net” nicht zu den seltenen Krankheiten zählen. “orpha.net” stützt sich dabei auf Prävalenz, die für die zwei erwähnten Krankheiten wie folgt aussieht:

Morbus Crohn: 6-9 / 10’000

Colitis ulcerosa: > 10 / 10’000

Bis zum Grenzwert 5 / 10’000 kann eine Kranheit gemäss der regulatorischen Behörde EMEA (European Medicines Agency) noch als selten bezeichnet werden.

Morbus Crohn ist an der Grenze zu einer seltenen Erkrankung, Colitis ulcerosa ist deutlich keine seltene Erkrankung.”

Herr Lorenzoni spricht aber über mehrere Peptide, die vielversprechende Resultate in Tiermodellen bei Morbus Crohn hervorgebracht hätten. Peptide können gemäss Wikipedia eine entzündungshemmende oder entzündungsfördernde, aber auch antibiotische und antivirale Wirkung haben. Er schliesse es nicht aus, in Zukunft ein Projekt zu starten, in dem die Anwendungsmöglichkeiten von solchen Peptiden zur Behandlung des Morbus Crohn erforscht würden.

Hier der Text von SF und das Video dazu:

So müde...

Endlich gibt es einen Nachweis, dass unsere chronische Müdigkeit einen direkten Zusammenhang hat mit einer chronisch entzündlichen Krankheit. Scheinbar dringen gewisse Zellen durch einen komplizierten Vorgang (Monozyten) ins Gehirn ein. Der Nachweis ist zwar erst an Mäusen gemacht, doch die Forscher sind doch recht tief gedrungen und konnten den Weg von der Entzündung bis ins Gehirn nachweisen. Wieder einmal (oder wie immer) ist dabei der Botenstoff Tumornekrose-alpha (TNF-alpha).

Wir hoffen nun natürlich, dass der Weg frei ist für eine Behandlung unserer chronischen Müdigkeit. Nun ist mir auch klar, warum die ganzen Vitaminpräparate, Kaffee und sonstigen Aufwecker mich niemals wecken konnten…

Hier der Artikel dazu: Warum chronische Entzündungen müde machen.